阿舒瑞韋是啥藥?

　　近來，國家食品藥品監(jiān)督管理總局同意鹽酸達拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊進口上市，用于成人緩慢丙型肝炎的聯(lián)合醫(yī)治。這是在中國初次上市的丙型肝炎直接抗病毒藥，中國的丙型肝炎病毒(簡稱：丙肝病毒)感染者總算迎來了無干擾素醫(yī)治年代。為了使咱們了解這兩種新藥，我預備寫出系列博客，對兩藥別離進行具體的介紹。

　　阿舒瑞韋(Asunaprevir)是施貴寶公司研制的第二代蛋白酶按捺劑，2014年首先在日本上市，用于醫(yī)治緩慢丙肝病毒感染。在中國上市的商品名為“速維普®”，需要與達拉他韋聯(lián)合應用，專門用于醫(yī)治基因1b型丙肝病毒感染。

　　啥是抗丙肝病毒的蛋白酶按捺劑呢?咱們還要從“非構(gòu)造蛋白”說起。丙肝病毒在仿制子代病毒時，先在肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中把自個的遺傳“暗碼”悉數(shù)“翻譯”、“轉(zhuǎn)錄”出來，組成一種“丙肝病毒多聚蛋白”。這種“丙肝病毒多聚蛋白”是丙肝病毒的一些“構(gòu)造蛋白”和“非構(gòu)造蛋白”的復合體。咱們能夠把“構(gòu)造蛋白”比方成“機器零件”，把“非構(gòu)造蛋白”比方成拼裝機器零件的“東西”，那么“丙肝病毒多聚蛋白”即是裝滿機器零件和拼裝東西的“集裝箱”。假如不把“集裝箱”翻開，里邊的“東西”就無法各司其責，里邊的“機器零件”也無法拼裝面機器。翻開這個“集裝箱”需要很多蛋白酶。其間一種擔任剪切“非構(gòu)造蛋白”NS3至NS5B之間的4個酶切位點的蛋白酶被稱為NS3絲氨酸蛋白酶(簡稱：NS3蛋白酶)是翻開“丙肝病毒多聚蛋白”集裝箱的主要東西，但它在發(fā)揮效果時還需要NS4A蛋白的幫助。因而，NS4A蛋白與NS3蛋白酶被統(tǒng)稱為“NS3/4A蛋白酶”。

　　近些年來科學家們研討出了一些按捺NS3/4A蛋白酶的藥物(簡稱：蛋白酶按捺劑)，能夠與NS3/4A蛋白酶活性區(qū)的特異聯(lián)系位點聯(lián)系，使NS3/4A蛋白酶不能正常發(fā)揮效果，然后按捺NS3/4A絲氨酸蛋白酶，致使“非構(gòu)造蛋白”不能正常地從“丙肝病毒多聚蛋白”中剪切下來，病毒的仿制和拼裝則不能正常進行。

　　依據(jù)蛋白酶按捺劑與丙肝病毒NS3/4A蛋白酶聯(lián)系的方式，蛋白酶按捺劑被分為“共價聯(lián)系”和“非共價聯(lián)系”兩類。

　　科學家們發(fā)現(xiàn)NS3/4A蛋白酶在發(fā)揮效果時需要與本身一些氨基酸聯(lián)系，這些氨基酸被稱為NS3/4A蛋白酶的“天然底物”。第一代蛋白酶按捺劑的化學構(gòu)造為直線型，能夠“假扮”成NS3/4A蛋白酶的“天然底物”，直接與NS3/4A蛋白酶發(fā)作可逆性共價聯(lián)系，然后按捺了NS3/4A絲氨酸蛋白酶的活性，致使丙肝病毒不能正常完結(jié)其仿制周期。2013年曾經(jīng)上市的特拉普韋和博賽普韋都屬于第一代蛋白酶按捺劑。第一代蛋白酶按捺劑盡管顯著改進了基因1型丙肝病毒感染者的預后，但是仍需要與干擾素和利巴韋林聯(lián)合應用，且不良反應較多，醫(yī)治時還有嚴格的飲食約束。咱們能夠把第一代蛋白酶按捺劑比方成一把白，它盡管能夠準確地刺進到病毒蛋白酶中并與之聯(lián)系，按捺了蛋白酶的活性，但一起對人體細胞也會構(gòu)成必定損傷。因而，這些年，歐美等國家現(xiàn)已不再推薦運用博賽普韋或特拉普韋醫(yī)治丙型肝炎。

　　非共價聯(lián)系的蛋白酶按捺劑為第二代，能夠與丙肝病毒NS3/4A蛋白酶活性區(qū)特異聯(lián)系位點的氨基酸殘基發(fā)生靜電效果彼此聯(lián)系(非共價聯(lián)系)[1]?？茖W家們發(fā)現(xiàn)，NS3/4A蛋白酶與“天然底物”聯(lián)系的部位像一個個“口袋”，假如某一段“天然底物”不能“裝進”蛋白酶相對應的“口袋”中，NS3/4A蛋白酶就不能正常地發(fā)揮效果?？茖W家把這些“口袋”稱為“活性口袋”。NS3/4A蛋白酶的“天然底物”是一個N-端具有7個氨基酸殘基，C-端具有4個氨基酸殘基的肽鏈，科學家們依據(jù)其構(gòu)造把這一段“天然底物”從N-端到C-端分為11個區(qū)：P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1、P1’、P2’、P3’、P4’;在NS3/4A蛋白酶上也有11個相對應的“活性口袋”：S7、S6、S5、S4、S3、S2、S1、S1’、S2’、S3’、S4’(圖2)?？茖W家們研討出一些小分子的藥物與這些“活性口袋”發(fā)生非共價聯(lián)系，構(gòu)成一面“屏障”或一把“鎖環(huán)”，“擋住”或“鎖住”“天然底物”，使之不能裝入相對應的“活性口袋”，然后使NS3/4A蛋白酶失掉效果，變成第二代蛋白酶按捺劑。第二代蛋白酶按捺劑極好有利地勢用它的“屏障”或“鎖環(huán)”的效果按捺了NS3/4A蛋白酶的活性，并且口服生物利費用顯著提高，耐藥率下降，抗病毒譜添加，顯著提高了抗丙肝病毒的療效。

　　圖2. NS3/4A蛋白酶的“天然底物”和“活性口袋”

　　阿舒瑞韋即是這些年開發(fā)出來的一種第二代蛋白酶按捺劑。阿舒瑞韋對丙肝病毒具有高度的選擇性，僅對丙肝病毒有用果，對其他病毒均無效。在體外試驗中，阿舒瑞韋不僅對基因1型和4型丙肝病毒感染有用，對基因5型和6型丙肝病毒感染也有較強的按捺效果，但對基因2型和3型丙肝病毒的按捺效果較差[2]。但在臨床研討中，阿舒瑞韋主要用于醫(yī)治基因1b型丙肝病毒感染者，對基因1a型感染者通常需要與更多的藥物聯(lián)合應用或延伸階段[2]。因而，在中國2015年更新的《丙型肝炎防治攻略》中，僅建議用于醫(yī)治基因1b型丙肝病毒感染。